1例多指/趾异常的产前病例的基因诊断

病例分享

⚪ 临床表型 ：B超发现胎儿双手指及双足趾异常;外院超声提示胎儿双手指多指,双足趾多趾

⚪ 检测项目：OmniSeek^®产前核心家系全外显子组检测

⚪ 检测结果：受检者样本检测到与表型相关的变异：GLI3基因变异c.4099del，评级为可能致病性变异。

 疾病背景

       人类孟德尔遗传学（OMIM）数据库中记载，GLI3基因的致病性变异可导致Greig头并指(趾)多指(趾)综合征Greig　cephalopolysyndactyly　syndrome，GCPS）、Pallister－Hall综合征Pallister－Hall综合征（Pallister－Hall　syndrome，PHS）、轴后多指(趾)症A1型和B型（Polydactyly，postaxial，types　A1　and　B，PAPA1　and　PAPB）、轴前型多指(趾)症IV型（Polydactyly，preaxial，type　IV，PPD4），以上疾病均呈常染色体显性遗传模式。

① Greig头并指(趾)多指(趾)综合征：GCPS疾病的主要临床表征包括额凸、舟状头畸形、轴前和轴后多指（趾）、可变并指（趾）和眼距过宽等，患者通常具有正常精神运动发育，部分患者也可能出现颅缝早闭的表型；

（OMIM，https://www.omim.org/entry/175700）

② Pallister－Hall综合征：PHS主要临床表征包括下丘脑错构瘤、垂体功能障碍、中央多指（趾）畸形和内脏畸形等；

（OMIM，https://www.omim.org/entry/146510）

③ 轴后多指(趾)症A1型和B型：轴后型多指(趾)症为轴后多指（趾）畸形，包括A型和B型，PAPA1型多出的指（趾）结构良好且与第五和第六指（趾）掌骨相连；PAPB多出的指（趾）发育不全或者发育不良；

（OMIM，https://www.omim.org/entry/174200）

④ 轴前型多指(趾)症IV型：轴前型多指(趾)症疾病主要临床表征包括轻度拇指重复，第三和第四指并指，双侧拇趾重复，脚趾可变并趾等；

（OMIM，https://www.omim.org/entry/174700）

       对已发表数据的回顾分析证实，由于GLI3基因变异所表现出的GCPS或多指(趾)症状显示出同一种疾病的不同表型严重程度，提议将与GLI3相关的疾病二分类为PHS或GCPS/多指(趾)症^[1]。

致病机制

       GLI3基因编码的GLI3蛋白具有多个结构域，包括抑制域（Repressor Domain，RD）（位于蛋白的第1-397位氨基酸）、锌指结构域（Zinc-Finger Domain，ZFD）（位于第480-632位氨基酸）、裂解结构域（Cleavage site）（位于第650-750位氨基酸）以及2个Z转录激活结构域（Transactivation Domain 1 and 2，TA1、2）（TA1位于第1376-1580位氨基酸;TA2位于第1044-1322位氨基酸）;

图1.GLI3基因蛋白结构图^[2]

       已有文献报道，GCPS综合征由位于第1－666和1160－1580位氨基酸之间的截短变异导致，而PHS是由占蛋白质三分之一的第667－1160位氨基酸的变异所导致（图1）；在每个区域内的变异位置与相应表型的严重程度之间没有明显的关联；需要注意的是，在PHS区域中间位置存在一个单一的截断变异，即c.2374C>T（p.Arg792Ter），可导致GCPS，已在多个家系中报道；研究表明位于GLI3基因激活结构域的截短变异可导致远端骨骼畸形，且胼胝体发育不全的发病风险增加。

       本例变异位于TA1和TA2结构域之间，属于GCPS综合征的致病区域；经父母样本验证，受检样本GLI3基因变异c.4099del遗传自父亲，父亲有多指（趾）表型。患者及父亲表型符合GCPS综合征的基本特征。

 结  论

       当基因与多疾病相关时，需关注该基因的致病机制，可帮助临床锁定到特定疾病，提供更多的临床价值；家族史的提供至关重要，分析过程中遗传性变异也可解释患者表型。 

参考文献

[1] Clin Genet.2021 Dec;100(6):758-765.

[2]  J Med Genet.2021 Jun;58(6):362-368.

[3] J Appl Genet.2012 Nov;53(4):415-22.

[4] Hum Mol Genet. 1999 Sep;8(9):1769-77.

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1446/