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1例以羊水过多为首发症状的产前病例


病例分享


⚪ 病例信息： 孕28周：羊水过多；孕34周：新增异常：胎儿侧脑室增宽，头型异常，脐带螺旋异常，胎儿偏大


⚪ 检测项目：OmniSeek®产前核心家系全外显子组检测


⚪ 检测结果：受检样本检测到Xq26.2区域缺失（ 基因GPC3（NM_004484.4）exon8区域半合子缺失），评级为可能致病性变异。


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⚪ 评级证据：可能致病性变异（PM2_Supporting+PVS1_Strong+PS4_Supporting+PP4）


       受检样本检测到GPC3基因exon8区域半合子缺失（共8个外显子），预计导致约10%的蛋白序列丢失。该区域存在非截短可能致病性变异，且上述外显子位于生物学相关转录本中。GPC3基因对单倍剂量不足敏感（ClinGen　haploinsuffciency　score=3），其功能缺失可导致X连锁隐性遗传的Simpson－Golabi－Behmel综合征1型（Simpson－Golabi－Behmel　syndrome　type　1，SGBS1）。

       人群多态性数据库DGV　Gold　Standard中暂无与该区域类似的缺失记录。人类基因组变异数据库ClinGen和疾病数据库Decipher中也均未收录类似的缺失记录。

       人类遗传疾病变异数据库HGMD中有收录1例与该区域类似的缺失记录（CG973470），其中文献报道了1例SGBS1患者检出GPC3基因exon8区域半合子缺失[1]。此外，有文献报道1个家系的2例SGBS1患者检出GPC3基因exon8区域半合子缺失[2]。


       经父母样本qPCR验证，该缺失遗传自母亲，母亲表型正常。


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图1.GPC3基因（NM_004484.4）exon8区域测序结果IGV示意图


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图2.GPC3基因（NM_004484.4）exon8区域qPCR验证结果示意图



疾病概述


       Simpson-Golabi-Behmel 综合征 (Simpson-Golabi-Behmel Syndrome，SGBS)，即辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征，以产前和产后过度生长（巨大儿）、颅面异常、神经系统异常、不同程度的智力障碍、骨骼异常及胚胎肿瘤风险增加为主要临床特征。

       其中，GPC3基因致病性变异可导致SGBS1，男性患者表型较重，常见表型包括：过度生长或巨大儿、羊水过多、器官肿大、肾脏异常、NT或NF增厚、心脏畸形和颅面畸形等。女性携带者通常无症状，但也可能有轻微异常，比如过度生长、面部畸形、脐疝、动脉导管未闭、房间隔缺损、智力发育受损、言语发育迟缓、自闭症等表型。大多数SGBS1患者的变异遗传自母亲，少数为新发变异（De novo） 。


表1.SGBS1患者常见表型汇总

SGBS1型患者常见表型汇总_画板 1.jpg

        数据来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1219/


       有文献汇总了近十多年国内外诊断为SGBS1的93例患儿，其中男性89例（95.7%），女4例（4.3%）；合并肿瘤11例（11.8%）；宫内终止妊娠21例，72例娩出者中存活63例、死亡9例。长期随访中，72.5%出现语言障碍，54.5%出现运动发育迟缓，41.2%出现智力障碍[3]。



讨 论


       SGBS1产前诊断的一个典型特征就是羊水过多。文献表明，SGBS1胎儿产前诊断中出现羊水过多的发生率约为70%[4]。本例中，妊娠28周左右出现了羊水过多的情况。“羊水过多”作为临床上较为常见但非典型的妊娠并发症，其背后的原因相对复杂，产科医生容易诊断为特发性或一过性羊水过多而采取继续观察的策略。当SGBS1胎儿被观察到其他系统异常时（本例为34周超声和MR提示侧脑室增宽及头型异常等症状），可能已经处于孕周比较大的阶段，可能随时都有早产的可能。



总 结


       该案例提醒我们羊水过多不容小觑。若胎儿未合并其他系统异常，孕妇对侵入性产前诊断（如绒毛取样/羊水穿刺）的接受度往往较低；但一旦发现胎儿合并其他系统异常，孕妇应及时进行产前遗传咨询，选择合适的产前诊断方式和检测技术，排除胎儿有无染色体异常、基因异常等遗传因素以及有无宫内感染可能，与医生沟通评估胎儿的情况及后续的处理。



参考文献

[1]J　Med　Genet.　1997　Jun;34(6):480－3.　[PMID:9192268]

[2]Am　J　Med　Genet.　2001　Aug　1;102(2):161－8.　[PMID:11477610]

[3]Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2019 Jan 14;40(1):52-57. [PMID:30704229]

[4]Mol Syndromol. 2018 Jul;9(4):205-213.  [PMID:30158844]