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1例外显子水平缺失的手足裂畸形产前病例





受检者基本信息


· 样本类型：羊水

· 临床诊断：23+4周，超声提示胎儿双足裂畸形；父亲双足、双手裂畸形

· 检测项目：产前OmniSeek®核心家系全外显子组检测



        产前样本的分析思路十分明确：首先进行基因型驱动分析，但未发现符合遗传模式的（可能）致病性变异；随后结合临床诊断与家族史，转而开展表型驱动分析。在“罕见变异”结果中未能锁定目标变异时，进一步深度挖掘“所有变异”数据，仍未找到可能的SNV或indel。此外，还重点关注了ClinGen收录的单倍剂量不足敏感（HI=3/2/1）基因在外显子水平的异常，依然无所斩获。然而，临床表型与家族史强烈提示这不太可能是偶然现象。尽管原始数据已反复核查多遍，分析却愈发陷入僵局。显然，当前分析中可能遗漏了某些关键环节。

        或许，是时候借助更广泛的文献资源来突破瓶颈了。通过PubMed检索“Split-hand/foot malformation”，发现相关报道层出不穷。手足裂畸形相关基因与染色体区域仿佛在提示：再深入看看，或许有尚未察觉的新发现——一段拨云见日的探索，由此重新开启。



手足裂畸形及其相关报道


        手足裂畸形（Split-hand/foot malformation，SHFM）是一种手/足中心线发育异常导致严重影响精细活动的先天性肢端畸形，临床主要表现为四肢端骨中部指轴发育不全而剩余指/趾呈不同模式融合，典型表现为龙虾爪或独指。该病发病率约为1/18000，占所有四肢畸形的8%~17%。超声检查为SHFM产前主要检查方法，主要的超声声像图特征为：手/足存在“V"形或“U”型裂缺。孕18～24周时，胎儿大小及羊水量均适中，胎儿活动度较大，此时期观察胎儿手足受干扰较少，易于观察到胎儿手足的异常情况。

        已有文献报道[1]，SHFM可由DLX5、DLX6、TP63、WNT10B等基因变异或17p13.3、Xq26等染色体异常所致（详见图1），可呈现不同形式的遗传方式（如常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传），而孤立性非综合征型手足裂畸形多为常染色体显性遗传，部分SHFM分型临床表型可能合并听力障碍、唇腭裂、外胚层发育不良以及肢体异常等临床表型（详见图2）。

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图1.SHFM相关分型、遗传模式及变异类型


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图2.SHFM不同分型对应的临床表型



检测结果及验证


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        该受检样本在7q21.3区域检测到约2.62Kb的缺失（拷贝数=1）。该区域包含DLX5基因的第3号外显子至3'UTR（转录本：NM_005221.6）。DLX5（600028）基因为OMIM致病基因。DLX5基因的致病性变异可导致常染色体显性遗传的手足裂畸形1型和常染色体隐性遗传的手足裂畸形1型伴感音神经性耳聋。

        ①手足裂畸形1型（Split－hand/foot malformation 1, SHFM1）

        SHFM1是一种主要累及手足中央列的肢体发育异常，表现为并指（趾）、手足中部裂缺，以及指骨/掌骨/跖骨的发育不全/缺失（如单指手指发育不全、后轴手指发育不全、手指融合和挛缩、拇指三指节畸形、裂指/趾畸形、弯曲趾畸形）。部分患者还可合并智力障碍、外胚层及颅面部异常（如口面部裂）、神经性听力损失。该疾病表现度可变且DLX5基因变异存在不完全外显性。SHFM1的发病率为1－9/100000。OMIM,https://www.omim.org/entry/183600

        ②手足裂畸形1型伴感音神经性耳聋（Split－hand/foot malformation 1 with sensorineural hearing loss, SHFM1D）

        SHFM1D的特征是严重肢体畸形（如裂指/趾畸形、手足裂）和中重度听力损失。患者几乎完全表现为掌背同质化（掌面呈现背侧特征），并伴有环绕指（趾）甲发育。部分患者还可能存在身材矮小、腿部不对称短小且严重畸形、手指变细、所有掌指关节和指间关节屈曲受限、足部严重变形等临床表型。SHFM1D的发病率为不足1/1000000。OMIM,https://www.omim.org/entry/220600


        人群多态性数据库DGV Gold Standard、人类基因组变异数据库ClinGen和疾病数据库Decipher中均暂未收录与该区域类似的缺失记录。受检样本检测到的DLX5基因的第3号外显子至3'UTR缺失属于功能缺失性变异（LoF），第3号外显子至3'UTR缺失可破坏阅读框（共3个外显子），且上述外显子位于生物学相关转录本中。经文献查询，手足裂畸形（Split－hand/foot　malformation,　SHFM）通常由TP63、DLX5、DLX6、FGF8、FGFR1、WNT10B和BHLHA9基因变异所致[2]。已有一些DLX5基因相关的手足裂畸形病例和LoF变异报道，但该基因与SHFM1的临床有效性暂不明确且尚无明确证据表明LoF是SHFM1的致病机制[3-7]。

        经父母样本验证，该变异遗传自父亲，父亲临床表现为双足、双手裂畸形。



结  论


        综合CNV的变异类型、位置、包含基因以及数据库/文献情况，该7q21.3区域缺失为“意义不确定的变异（Variants　of　Uncertain　Significance，VUS）”。以上变异或可解释受检者“双足裂畸形”的临床表征。


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图3.受检者及其父母7q21.3区域覆盖结果示意图


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图4.受检者及其父母7q21.3区域qPCR验证结果示意图



思考与总结


        进行WES-trio检测，家族史提示极有可能是某种常染色体显性遗传病，对结果深度挖掘后依旧未能找到候选变异时，文献阅读可能会帮助我们拨开云雾，锁定候选变异。



参考文献

1.Mol Syndromol. 2020 Jan;10(5):243-254.[PMID: 32021595]

2.Clin Genet. 2019 Jan;95(1):132-139. [PMID:30101460]

3.Front Genet. 2023;14:1165780. [PMID:37124614]

4.Pediatr Int. 2016 Dec;58(12):1348-1350. [PMID:27085093]

5.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014 Oct;100(10):764-71. [PMID:25196357]

6.Eur J Hum Genet. 2014 Sep;22(9):1105-10. [PMID:24496061]

7.Eur J Hum Genet. 2019 Dec;27(12):1845-1857. [PMID:31332306]