WES在神经发育异常表型者诊断阳性率高

        人类基因组图谱的完成和高通量测序技术的出现，为人类疾病病因的研究提供了新的思路[1]。研究发现外显子组序列仅占全基因组序列的1%，但大约85%与疾病相关的变异位于外显子区[2, 3]。自2009年通过全外显子组测序（WES）准确找到4名Freeman-Sheldon综合征患者的致病基因，首次确定WES在罕见病致病基因上的应用价值后，WES成为研究疾病致病机制的重要方法之一。

        WES是利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA 捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。WES相对于全基因组测序成本较低，对研究已知基因的单核苷酸多态性( SNP) 、剪接插入缺失( Indel) 等具有较大的优势。近年来大量研究分析评估了WES的诊断效能，发现WES对遗传性疾病的临床分子诊断率为25-50%左右[4-8]，尤其是在神经发育障碍性疾病中。

        Yang等[9]对250例受试对象进行WES分子诊断，发现整体分子诊断率为25%，但具有智力障碍和发育迟缓表征的患者分子诊断率高达33%，具有特殊神经表征如运动障碍的患者分子诊断率也达31%；之后Yang等[4]又对2000例遗传病患者进行WES检测，发现有特殊神经系统异常表型组的诊断率高达36.1%，而非神经系统异常组的诊断率仅为20.1%。另外，Lee等[7]的表型分组研究也发现，发育迟缓患儿的核心家系WES诊断率高达41%，相对仅先证者WES模式高出32%的诊断率；而心肌病、肿瘤倾向和性发育障碍表型的人群中，核心家系WES和仅先证者WES的诊断率无明显提高。由此可知，WES在神经系统异常表型的诊断率普遍高于非神经系统表型，尤其是在智力障碍和发育迟缓等儿童神经系统疾病中。

        Soden等[10]对100个家庭的119例患有神经发育障碍（智力障碍、全面发展迟缓和自闭症谱系障碍）的患儿及其父母进行WES或WGS，非急性发作表型神经发育障碍患儿WES诊断率40%，急性发作表型神经发育障碍患儿WGS诊断率73%（11/15）；另外，近一半家庭的诊疗决策发生了变化，甚至有些患者需要改变治疗方式，总体费用也低于以往的个体单个基因测序。由此可知，以WES为基础的诊断将缩短神经发育障碍患儿的诊断时间，指导神经系统疾病的治疗。

        Fitzgerald等[11]对1133例未确诊的重症发育障碍患儿及其父母进行WES检测，发现了12个与发育障碍相关的新基因，使获得诊断的儿童从28%上升至31%，证明了以基因型为主导的诊断对于区分相似疾病表现患者的价值，且是对传统表型驱动策略的有力补充，尤其是对发现具有高度变异或难以辨认表型的新发育障碍综合征特别有效。

        癫痫作为一种特殊的神经发育障碍表型，尽管一些研究已经发现了与罕见遗传形式癫痫相关的基因，但找到与大多数癫痫相关的基因非常困难。以Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）为例，70%~80%的DS是与SCN1A基因突变有关，但仍有约25%的患者SCN1A为阴性。Suls等[12]运用WES对9例SCN1A基因突变阴性的DS患者中，发现了3例CHD2基因突变，首次提出CHD2基因突变与DS的相关性。Veeramah等[13]对10个癫痫患儿及其父母进行核心家系WES检测，患儿都表现为难以控制的癫痫发作以及发育迟缓、癫痫性脑病、自闭症、认知障碍或运动缺陷等，检测结果发现15个新生突变，其中有3个突变以往认为与人类癫痫无关。David 等采用WES 发现了2 种严重儿童癫痫: 婴儿痉挛和Lennox-Gastaut 综合征相关的2 个新基因。据估计，有几百个基因可能携带了癫痫致病突变，并且许多与癫痫风险有关的突变都证实与其他神经发育疾病相关。WES 有望为确定癫痫治疗靶点提供一种新策略，如帮助研究人员探索癫痫致病突变的基因功能机制，找到可用药物或其他靶向治疗方式的一些共同信号通路。

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