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一则由SNV和CNV致病性变异导致的两种神经发育性疾病叠加的病例
临床诊疗报告
■ 男，5岁9个月
■ 临床表型：
出生后动脉导管未闭，行手术；黄疸，行蓝光治疗，2月余黄疸消退；
特殊面容：长脸，前额窄，耳大；无眼震，肌力正常，肌张力低，生长发育落后，精细运动、粗大运动延迟，语言延迟，智力落后
影像学检查：两侧侧脑室旁白质少
■ 检测项目：核心家系全基因组测序（Trio-WGS）
■ 检测结果：
检测到可解释受检者主要表型的MLC1基因变异c.65G>A和22q13.31q13.33缺失（包含MLC1基因及SHANK3基因）。
MLC1 基因
MLC1 基因与常染色体隐性遗传的巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿1型(MLC1, MIM:604004)相关。MLC是一种脑白质营养不良症，其特征为早发性大头畸形和迟发性神经功能恶化，包括小脑共济失调、痉挛、癫痫和轻度认知功能减退，通常于婴儿期发病。典型头颅MRI表现为大脑半球白质广泛性髓鞘化异常传伴轻度肿胀，前颞及（或）额项部皮层下白质囊性变。
MLC患者头颅磁共振成像图
a:T2加权图显示弥漫性和异常肿胀的白质信号;
b和c：T1加权图显示颞前区（箭头）皮层下囊肿
MLC1 基因c.65G>A的致病性评估
LP(PS3_Supporting+PM3_Strong+PP4）
1.PP3_Supporting：MLC1作为跨膜蛋白，与细胞膜或基质中蛋白质有直接或间接相互作用。而细胞转染实验显示，与野生型相比，突变型R22Q定位异常，主要在内质网储积。
2.PM3_Strong+PP4：文献报道了3例MLC患者携带MLC1基因c.65G>A，且在反式位置检出另一个（可能）致病性变异。
受检样本中检测到MLC1基因变异c.65G>A和22q13.31q13.33区域（包含MLC1基因）杂合缺失，分别评级为可能致病性变异（LP）和致病性变异（P）。
其中MLC1 基因变异c.65G>A遗传母亲，22q13.31q13.33区域杂合缺失为新发（de novo）变异，但根据测序结果可推出，该缺失发生在遗传自父亲的染色体上，因此上述两个变异构成了MLC1 基因的复合杂合变异，符合巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿1型的遗传模式。
22q13.31q13.33缺失还涉及除MLC1之外其他的基因。
SHANK3 基因
SHANK3 基因对单倍体剂量不足敏感（ClinGen Haploinsufficiency score=3），该基因与常染色体显性遗传的Phelan-McDermid综合征（Phelan-McDermid syndrome, PHMDS）相关。PHMDS是一种多特征的发育障碍，常见的特征包括身材高大、听力障碍、上睑下垂、新生儿肌张力减退、全面发育迟缓、语言能力丧失或落后、中度到重度的智力障碍、自闭症、攻击行为以及轻微的面部畸形特征等。
PHMDS患者常见的特殊面容：
包括长睫毛、球尖鼻、尖下巴等
22q13.31q13.33杂合缺失数据库情况：
ClinGen数据库中 Pathogenic记录
Decipher记录（截图的记录均小于目标区域）
人群多态性数据库DGV中暂无与该22q13.31q13.33缺失区域相似的记录。人类基因组变异数据库ClinGen中有5例与该区域相似的记录，评级为致病性变异。在疾病数据库Decipher中有9例与该区域相似的记录，遗传模式多为新发，临床症状包括全面发育迟缓、肌张力减退、面部异常、智力障碍等。因此，22q13.31q13.33杂合缺失评级为致病性变异（P）。
综合以上的致病性SNV和CNV，受检者的临床症状可能同时受巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿1型和Phelan-McDermid综合征两种神经发育性疾病影响。
结论
对于病情较为复杂的患者，可考虑由多种疾病叠加导致的结果。因此，在找到一个致病性变异的情况下，若该疾病与受检者表型的严重程度不相符或者表型的匹配度不高，很可能还存在其他致病性变异。
参考文献
1. PLoS One. 2012;7(3):e33087.[PMID:22416245]
2. J Hum Genet. 2011 Feb;56(2):138-42.[PMID:21160490]
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