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一则调控区+内含子“双区变异”的非典型白化病病例


临床表型

        性别：男

        年龄：26岁

        表型：外观呈白化貌，不一定是典型的白化病，有明显的家族史。

        送检类型：外周血

        检测项目：OmniSeek®全外显子组检测

        检测结果：对WES数据进行分析，发现了如下可疑变异：SLC45A2基因调控区变异c.-4**_-4**del和内含子变异c.1***+4*C>T。

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疾病介绍

        人类孟德尔遗传学（OMIM）数据库中记载，SLC45A2基因的致病性变异可导致常染色体隐性遗传的眼皮肤白化病IV型（Albinism,　oculocutaneous, type IV, OCA4）。OCA4患者主要临床表征包括眼球震颤、斜视、视力下降、虹膜色素减少、视网膜色素减少、视神经发育不良、皮肤色素减退，以及头发呈银色、白色或黄色等。


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图1.OMIM数据库收录信息

 

 

致病性评级

1.调控区变异


        SLC45A2基因调控区变异c.-4**_-4**del ：致病性变异

        PM3_VeryStrong+PP1_Moderate+PP4：已有多篇文献报道在至少10例OCA4患者或类OCA4患者中检测到SLC45A2基因变异c.-4**_-4**del，其中包含2例纯合，3例反式位置为（可能）致病性变异[1-3]。在一个类OCA4家系成员中，该变异与疾病表型共分离，3个兄弟姐妹患者均检出该纯合变异[3]。

        值得注意的是，文献报道SLC45A2基因变异c.-4**_-4**del导致轻度白化病表型，尤其是眼睛疾病表现轻，如：金色至棕色的头发、黑色和棕色混合色头发、浅色的皮肤、轻度或无畏光/弱视、无眼球震颤等[1－3]。

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图2.SLC45A2基因变异c.-4**_-4**del复合杂合/纯合患者表型[1-3]


        功能研究显示，在这两种人黑色素瘤细胞系中（HMY-1和MNT-1）进行荧光素酶测定，在变异等位基因中观察到约四分之一的启动子活性降低，表明该缺失变异降低了转录活性。此外，电泳迁移率转移测定（EMSA）提示，该变异降低了与转录因子的结合能力[1]。

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图3.萤光素酶实验和电泳迁移率转移实验[1]



 

2.内含子变异

SLC45A2基因内含子变异c.1***+4*C>T：临床意义未明变异

 

PM2_Supporting

        GnomAD数据库全基因组数据集显示该变异在总体人群中频率为<1‰，在东亚人群中频率为1.3‰；

        GnomAD数据库全外显子组数据集和ExAC数据库均显示该变异在总体人群中的频率<1‰，在东亚人群中的频率为1‰；

        千人基因组数据库显示该变异在总体人群中的频率<1‰，在东亚人群中的频率<5‰。本地数据库共有多例样本为该位点杂合变异携带者，白化病相关表型不明。

 

PM3_Supporting+PP4

        该变异暂无文献报道，本例受检者的临床症状符合OCA4的主要表型，且检出致病性变异 c.-4**_-4**del。

 

 

结   论

        本次检测发现与受检者表型相关的变异：SLC45A2基因调控区变异c.-4**_-4**del和内含子变异c.1***+4*C>T。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）对基因变异临床意义的分类标准，分别评级为致病性变异、临床意义未明变异。

 

        SLC45A2基因导致的OCA4呈常染色体隐性遗传模式，以上变异在一定程度上支持受检者目前的表型，为了进一步完善表型－基因型相关性的评估，建议对受检者的父母及其他家系成员进行验证, 并至专科门诊行遗传咨询。

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图4.SLC45A2基因调控区变异c.-4**_-4**del Sanger验证结果示意图

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图5.SLC45A2基因内含子变异c.1***+4*C>T Sanger验证结果示意图


        SLC45A2基因调控区变异c.-4**_-4**del已有文献和病例报道导致的是轻度白化病表型，致病性较明确。白化病相关检测项目将此调控区变异位点包含在检测范围是有必要的，我们的OmniSeek®试剂，能够对此区域捕获较好的覆盖。


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图6.SLC45A2基因调控区变异c.-4**_-4**del  IGV示意图

 

 

参考文献

1. Okamura K, Hayashi M, Nakajima O, et al. A 4‐bp deletion promoter variant (rs984225803) is associated with mild OCA 4 among Japanese patients[J]. Pigment Cell & Melanoma Research, 2019, 32(1): 79-84.

2. Okamura K, Abe Y, Hayashi M, et al. Impact of a 4‐bp deletion variant (rs984225803) in the promoter region of SLC45A2 on color variation among a Japanese population[J]. The Journal of Dermatology, 2019, 46(8): e295-e296.

3. Hida T, Tsukamoto K, Okura M, et al. Homozygous promoter variant of SLC45A2 causes diverse hair color and patterns[J]. The Journal of Dermatology, 2020, 47(10): e351-e352.