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OmniSeek®全外显子组检测发现脑积水LICAM基因3个变异
送检原因
1、孕21周胎儿双侧脑积水；
2、既往孕32周胎儿脑积水引产。
送检类型：流产组织
图1.家系图（P为先证者）
检测项目：
OmniSeek®核心家系全外显子组检测
对WES数据进行分析，发现了如下可以解释表型的变异：
- L1CAM基因上3个半合子变异。
- 变异1：L1CAM基因移码变异c.3***_3***del
(p.Glu1***GlyfsTer25)
- 变异2：L1CAM基因框内缺失变异c.3***_3***del
(p.Phe1***_Met1***del)
- 变异3：L1CAM基因第14-24外显子缺失变异
图2.检测结果
备注：变异分类：P（pathogenic，致病性）,VUS（uncertain significance，临床意义不确定），LP（likely pathogenic，可能致病性）。遗传模式：XLR（X连锁隐性遗传）。
疾病介绍
图3.ClinGen数据库收录信息
L1CAM基因编码L1蛋白，L1蛋白是在神经元和施旺细胞中表达的一种跨膜蛋白，对神经系统的发育和功能至关重要。L1CAM基因的致病性变异可以导致X连锁隐性遗传的L1综合征（L1 syndrome），其包括从严重到轻度的三种表型谱：
HYCX是最常见的遗传性脑积水，其临床表型包括脑室增大和智力迟钝，其他表型包括痉挛性肢体麻痹和拇指内收。最严重的患者死于产前或围产期，伴有重度脑积水和头围增大。Sylvius导水管狭窄常与该疾病相关。
MASA综合征又称为痉挛性截瘫1型，主要临床特征包括智力迟钝、失语、步态蹒跚、拇指内收、脑积水、脑室扩大、胼胝体发育不全等。步态蹒跚可能是由下肢痉挛引起，所有受影响的男性反射增强，拇指内收是由于拇长伸肌或拇短伸肌发育不良或缺失造成的。在受影响的男性中，语言发育落后。
部分胼胝体发育不全的临床表现包括精神发育迟滞、癫痫、痉挛、下蚓部和小脑发育不全、两侧半球间囊肿、脑积水等。
文献报道，L1综合征患者的临床表型和基因型之间似乎存在关系。
·细胞外结构域中的截短变异，导致功能完全丧失的蛋白功能，此类变异导致的患者表型最为严重；
·细胞外结构域中的错义变异导致的患者表型为轻度到重度；
·细胞质结构域中的变异导致的患者表型为轻度。
致病性评级
变异1
L1CAM基因移码变异c.3***_3***del
(p.Glu1***GlyfsTer25)
变异2
L1CAM基因框内缺失变异c.3***_3***del
(p.Phe1***_Met1***del)
变异3
L1CAM基因第14-24外显子缺失变异
结论
图4.L1CAM基因3个变异IGV示意图
本次检测发现可以解释受检者表型的变异：L1CAM基因移码变异c.3***_3***del(p.Glu1***GlyfsTer25)（图5）、L1CAM基因框内缺失变异c.3***_3***del(p.Phe1***_Met1***del)（图6）、L1CAM基因第14-24外显子缺失变异（图7），均来源于母亲，且尚无文献报道。
据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）对基因变异临床意义的分类标准，以上变异分别评级为致病性变异、临床意义不确定的变异、可能致病性变异。
图5.L1CAM基因移码变异Sanger验证结果示意图
图6.L1CAM基因框内缺失变异Sanger验证结果示意图
图7.L1CAM基因第14-24外显子缺失变异qPCR验证结果示意图
L1CAM基因异常导致L1综合征呈X连锁隐性遗传模式，通常为男性患病。受检者母亲为L1CAM基因致病性变异杂合携带者，则母亲每次妊娠遗传给下一代的概率为50%，遗传到L1CAM基因致病性变异的男性将患病，遗传到L1CAM基因致病性变异的女性将为杂合携带者，通常不会患病，也可能有轻微临床表型（X染色体随机失活机制等）。
OmniSeek®全外显子组检测是一款简化遗传病临床分子诊断路径的高效检测服务。独特的积木式探针设计，“一网打尽”60个高“危”基因、5000+致病内含子及16K线粒体环。实现目标区域精准捕获，一站式服务解决遗传病诊断难题。
参考文献
1. Weller S, Gärtner J. Genetic and clinical aspects of X‐linked hydrocephalus (L1 disease): mutations in the L1CAM gene[J]. Human mutation, 2001, 18(1): 1-12. doi: 10.1002/humu.1144.
2.Hum Mutat. 2001;18(1):1-12.