一个被异戊酸血症耽误的小胖威利

临床信息

        送检样本：男，五岁

        临床表型：异戊酸血症，外院检查曾提示IVD基因存在变异。现母亲备孕，想做产前检测。

        检测项目：OmniSeek^®全外显子组检测

WES分析结果

        确实检出IVD基因的一个纯合变异c.1***T>C，该变异暂无文献病例报道，经过ACMG评级之后分类为:

        临床意义不确定的变异：(PM2_Supporting+PP3_Moderate+PM3_Supporting+PP4) 

        IVD基因与常染色体隐性遗传的异戊酸血症相关，主要表现为“汗脚臭”气味、喂养困难、呕吐、发育迟缓、高氨血症、代谢性酸中毒、酮症酸中毒、脱水、血小板减少症、白细胞减少症、全血细胞减少症、骨髓增生低下等，检测提示异戊酸血症、异戊酸尿症和异戊酰甘氨酸尿症。50%的病例是急性发病严重的新生儿疾病（通常会导致患儿迅速死亡），50%是慢性发作（无症状间歇期）。

但是经父母样本验证，提示母亲为杂合变异携带者而父亲为野生型。

为何出现以上情况？

至少5种可能

        随后在排除样本混淆和父亲该基因区域缺失，以及亲缘关系确认后，我们结合NGS数据的ROH分析结果：提示受检者15q11.2-15q21.3存在ROH，而IVD基因刚好位于这个区域内。

        那么，结合SNV检测结果提示母亲为IVD基因变异c.1***T>C杂合子而父亲不携带，且受检样本无其他聚集的ROH，我们推测该ROH区为母源性单亲二体（mUPD）所导致。

但是问题又来了，15q11.2-15q21.3的ROH区域刚好包含了15q11.2-q13印记区域。

        15q11.2－q13母源性UPD会导致小胖威利综合征（Prader－Willi syndrome，PWS）。

        PWS的特征包括：婴儿期肌张力不足、喂养困难、生长不良、发育迟缓和身材矮小，从儿童时期开始因食欲增长而导致肥胖。患者还通常有轻度到中度的智力障碍、行为问题（如脾气爆发、固执、强迫行为）、睡眠异常等。

        15q11.2－q13父源性UPD可导致天使综合征（Angelman syndrome，AS）。

        AS主要影响神经系统，疾病特征包括：发育迟缓、智力障碍、严重的语言障碍以及运动平衡问题(共济失调)，大多数受影响的患儿也有复发性癫痫、小头畸形、微笑、大笑、拍手动作、多动、睡眠困难等。

那么，根据我们推测受检者应该是母源性UPD，小胖威利综合征患者

对比一下异戊酸血症和小胖的表型，有交叉...

之后患儿送检了PWS-MLPA：

        结果提示甲基化水平异常，为母源性单亲二体，PWS确认！

 病例总结

        ▲ 这个病例的实质分子机制是15q11-q21的母源iUPD，导致PWS；

        ▲ 母亲是IVD基因的杂合突变携带者，但IVD基因碰巧位于15q11-q21区域，当子代发生iUPD时，则导致该变异呈纯合状态。

 病例感悟

        相较于传统的全外分析，我们看不到ROH，而做CMA又无法分析SNV/indels。通过此次病例，我们发现对全外数据的一个扩展分析（包括家系全外的基因型的分析、BAF图的分析或者是ROH的分析等），或许可以发现以往会被忽略掉的一些内容。例如本次病例，如果没有分析ROH，可能就单纯的报告了IVD基因的变异，而忽视了更为严重的母源iUPD导致的PWS。若该病例做的是家系全外的分析，我们还可以从全外的数据去进一步的去确认ROH的来源，从而或可节省做MLPA检测的费用及时间，还可以让病人的诊断周期大大的缩短。