一则母系遗传的产前BWS病例

样本类型：羊水

主诉：胎儿脐膨出，后颅窝囊状暗区(Blake`s囊肿可能)

家族史：母亲：不良孕产史，早孕胚停；父亲：无

检测项目：产前OmniSeek^®核心家系全外显子组检测

检测结果：

基因与疾病介绍：

        CDKN1C 基因编码蛋白p57KIP2，p57KIP2是细胞周期依赖性激酶抑制因子家族成员，对细胞增殖起负调节作用。该基因既是一个可能的抑癌基因，也是一个潜在的负调控胎儿生长的基因。这两种功能以及该基因优先表达母系等位基因(对父系等位基因转录的不完全抑制)^[1]。CDKN1C 基因PCNA-binding结构域功能缺失变异导致贝克-维德曼综合征(Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS)，功能获得变异导致IMAGe syndrome^[2]。

人类孟德尔遗传学（OMIM）数据库中记载，上述两种疾病均呈常染色体显性遗传模式。

贝克-维德曼综合征（BWS）：

        BWS是一种生长发育障碍综合征，其特征多样，患者可能具有许多或只有一两个典型的临床特征，包括巨大舌、脐膨出、新生儿低血糖、巨大儿、胚胎性肿瘤(如肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤)、内脏肿大、肾上腺皮质巨细胞症、肾脏异常(如髓质发育不良、肾钙质沉着症和髓质海绵肾)和耳褶皱/后螺旋状耳窝等，少数患者有后颅窝畸形及Blake囊肿的症状。患者认知和神经行为发育通常是正常的。

_{OMIM,https://www.omim.org/entry/130650}

IMAGE综合征：

        IMAGE综合征患者主要特征为宫内生长受限、干骺端及骨骼发育不良、先天性肾上腺发育不全和男性泌尿生殖系统异常(如隐睾、尿道下裂等)。

_{OMIM,https://www.omim.org/entry/614732}

        BWS与BWS关键区印迹基因的异常表达有关，包括可导致11p15.5甲基化模式异常的表观遗传或基因组改变、11p15.5染色体拷贝数变异和母系遗传的杂合CDKN1C 致病变异。其中母系遗传的CDKN1C 致病变异约占BWS发病原因的5%，而在BWS复发的家庭中，母系遗传的CDKN1C 致病变异约占40%。此外，母体效应基因的致病变异与生殖并发症的风险增加有关，如先兆子痫、复发性妊娠丢失以及子女患有印迹障碍的风险。*

_{*原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1394/}

基因与疾病介绍：

CDKN1C :c.1**C>T:可能致病性变异(PM2_Supporting+PVS1)：

1.PM2_Supporting

        GnomAD数据库、ExAC数据库、千人基因组数据库及本地数据库均未收录该变异。

2.PVS1

        CDKN1C 基因变异c.1**C>T为无义变异(nonsense)，属于功能缺失性变异(LoF)。已知LoF是CDKN1C 基因相关疾病的致病机制(ClinGen　HI　值=3)，该变异位于第2号外显子(共4个外显子)，且该外显子位于生物学相关转录本中。

案例分析：

        本病例中胎儿表型（胎儿脐膨出，后颅窝异常）符合印记疾病BWS的临床特征，且CDKN1C 基因变异遗传自母亲，根据上文可知，携带父源CDKN1C 基因变异不致病，而遗传母源CDKN1C 基因变异致病，再结合母亲不良孕产史的家族史，我们可以初步判定CDKN1C 基因变异c.1**C>T为本病例的致病原因。但仍建议进一步完善受检者母系家族的验证，以明确该变异在家族中的遗传模式。

参考文献

1. Brioude F, Netchine I, Praz F, et al. Mutations of the Imprinted CDKN1C  Gene as a Cause of the Overgrowth Beckwith-Wiedemann Syndrome: Clinical Spectrum and Functional Characterization. Hum Mutat. 2015;36(9):894-902. doi:10.1002/humu.22824

2. Arboleda VA, Lee H, Parnaik R, et al. Mutations in the PCNA-binding domain of CDKN1C  cause IMAGe syndrome. Nat Genet. 2012;44(7):788-792. Published 2012 May 27. doi:10.1038/ng.2275