披着“马甲”的DiGeorge综合征

有个病例萦绕内心多时，时隔一年终究还是想分享一下!

临床信息：前2胎均在孕6月时发现心脏发育异常，第3胎（目前需检测）两月胎停，夫妻常规染色体检查无特殊。

样本类型：胎儿组织

检测项目：诺贝健^®CNV-seq染色体异常检测

家系图

结果：

检出22号染色体2段不连续的大片段重复

        结果还是非常清楚的，但当我看到结果时（图1），发现这两段重复之间的正常区域很眼熟，再重新回到检测结果，竟然看到了两个熟悉的坐标，这不正是22q11.21微缺失（DiGeorge综合征）区域的常见始末位置么？

_{图1. CNV-seq检测chr22的结果可视化图.} 

        A：该病例胎儿组织chr22的结果；

        B：典型DiGeorge综合征22q11.21微缺失（红色区域）

        这个结果其实是除外DiGeorge综合征区域(约3Mb)为正常的2个拷贝，其他区域都是3个拷贝。那么...

        这会是一个偶然事件么？前两胎均有心脏发育异常，这会是一个巧合么？会和DiGeorge综合征有什么关联么？夫妻会有22号染色体的异常么？…………

随之而来了一连串的问题。

        回顾了样本的送检信息，注意到夫妻双方查过核型，无异常。小组内认真讨论了一番，觉得父母一方很大可能存在某种结构异常，但始终想不清楚机制，于是建议对夫妻进行光学基因组图谱（OGM）分析。

        几个月后，这对夫妻的样本终于送检了OGM。但是结果出乎意料的简单，女方是22q11.21微缺失携带者（图2），男方无异常。

 _{图2. OGM结果提示女方为22q11.21微缺失携带}

        虽然简单，但细想一下这个结果已经可以解释上述三胎的问题：

        首先，对于第三胎，应该是在减数分裂过程中发生错误导致的22三体（见图3）。但是由于女方存在22q11.21微缺失，因此造成胎儿的22三体并不完整，即我们在CNV-seq结果中里看到的现象（图4）。

 _{图3. 22三体的形成}

 _{图4. 母亲的22q11.21缺失造成胎儿的22三体“有缺陷”}

        另外，因为女方的这个缺失，根据病例信息，很可能均遗传给了前两胎，所以造成前两胎因为DiGeorge综合征而有心脏发育异常。但关于这一点已无从考证，仅仅是我们的一点推测罢了。

通过这个病例，我有了几点新的思考：

        1.作为遗传检测工作者，熟悉常见的recurrent CNV区域是基本功。

        2.直观的结果可视化可能对结果分析有帮助。

        3.如果前两胎能及时做遗传检测，是不是可以更早发现女方的问题，从而避免一而再、再而三地发生不良妊娠的后果？

        4.虽然DiGeorge综合征具有一定的临床异质性，但外显率还是比较高的，尽管存在隐匿性患者，但女方是否真的完全没有临床表型？还是女方已经有表型但被忽略了？这是目前产前诊断/生殖遗传临床工作中常见的问题，值得引起大家的高度重视。

        5.如果可以再仔细询问一下夫妻双方的问题，或者没有正常核型结果的“烟雾”，是否可以通过对遗传机制的理解对夫妻双方建议更简单的检测方法，比如CNV-seq或CMA？