鸟面综合征患者真的是“千人一面”么？

       鸟面综合征（Treacher Collins syndrome，简称TCS），主要临床表型包括双侧对称性睑裂下垂、颧骨发育不全、小颌畸形（伴下颌后缩）、宽且大的鼻子、巨口和外耳异常，颧骨和下颌骨发育不全会导致严重的进食和呼吸困难。因患者的典型面部结构看起来与鸟类的面部结构相似而命名。大约40%-50%的患者还可能存在传导性听力损失，最常见的原因是中耳异常（包括听小骨发育不全或中耳腔缺失），而内耳结构趋于正常。其他不太常见的异常包括腭裂和单侧或双侧后鼻孔狭窄或闭锁，通常智力是正常的。TCS的患病率估计为1:50,000。

一、TCS的遗传模式和确诊方式

       约97%的患者通过分子遗传手段被确诊为TCS，TCS的遗传方式可以有2种：

       1）常染色体显性遗传的TCS，通常在TCOF1（约63~93%）、POLR1D（约5.4%）或POLR1B（约1.3%）基因中检出杂合致病性变异，大约55~61%为新发变异（de novo）。

       2）常染色体隐性遗传的TCS，通常在POLR1C（约1.2%）或POLR1D（约0.6%）基因检出复合杂合的致病性变异。

       当分子遗传检测尚未进行或未在已知基因之一中鉴定出致病性变异时，约3%的患者可由临床确诊为TCS。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1532/

二、TCS的案例分享 

       ·性别：男

        ·年龄：36岁

       ·样本类型：外周血

       ·家族史：/

       ·检测项目：OmniSeek^®全外显子组检测

       ·临床诊断：受检者特殊面容（根据提供的受检者照片，比较直观的面部特征有：双侧眼睑下垂、宽鼻、下颌后缩、巨口），听力障碍

       ·检测结果：TCOF1:NM_001371623.1:exon25:c.43**_43**del:p.Lys1458GlufsTer12:致病性变异

                             (PM2_Supporting+PVS1+PS4+PS2_Moderate+PP1_Strong+PP4)

备注:使用参考基因组(GRCh38/hg38)。基因变异的书写参考HGVS命名法，软件预测主要参考REVEL功能学预测软件，"NA"表示无结果。人群频率主要参考gnomAD数据库的东亚人群频率，"_"表示未收录。AD:常染色体显性遗传。P:致病性。

        ·评级证据：

       a. PM2_Supporting：GnomAD数据库、ExAC数据库、千人基因组数据库、本地数据库均未收录该变异。

       b. PVS1：TCOF1基因变异c.43**_43**del为移码变异（frameshift），属于功能缺失性变异（LoF）。已知LoF是TCOF1基因相关疾病的致病机制（ClinGen　HI　值=3），该变异位于第25号外显子（共27个外显子），且该外显子位于生物学相关转录本中。

       c. PS4+PS2_Moderate：已有多篇文献报道在至少15例TCS患者中检测到TCOF1基因变异c.43**_43**del^[1－10]，其中2例为新发变异（de　novo）^[6－7]。

       d. PP1_Strong：在至少3个家系的成员中，该变异与表型共分离^[8－10]。

       e. PP4：该受检者的临床症状符合TCS1的主要表型。

       结合上述变异人群频率、遗传模式、文献报道及蛋白功能影响信息，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）对基因变异临床意义的分类标准，本次基因检测在TCOF1基因中检出的变异c.43**_43**del为“致病性变异（Pathogenic,　P）”。以上变异或可解释受检者“特殊面容、听力障碍”的临床表征。

        ·结果示意图：

受检者TCOF1基因变异c.43**_43**del 

测序结果IGV示意图

受检者TCOF1基因变异c.43**_43**del 

Sanger验证结果示意图

三、TCS的异质性

       鸟面综合征患者真的是“千人一面”么？查阅文献写报告的时候，才了解到TCS相关的致病性变异的外显率虽然很高，但也有因其临床表型存在较高的异质性而被当作不完全外显的病例报道。下面我们来具体看下相关的病例报道^[11]。

       在a图所示的家系中，先证者(箭头)、父亲和祖父携带TCOF1基因致病性变异。其中，先证者严重受累，具有特征性面部表型（如具有向下倾斜的睑裂、颧骨发育不全、下颌骨发育不全、轻度发育不良的耳朵）和传导性听力损失。父亲面部特征比较轻微（仅轻度双侧对称性睑裂下垂和外耳异常，外耳异常被手术矫正），也不存在传导性听力损失。祖父没有TCS的面部特征，被视为不完全外显。

       在b图所示的家系中，先证者(箭头)和母亲携带TCOF1基因致病性变异。其中，先证者严重受累，临床表型包括颧骨发育不全、双侧小耳畸形伴外耳道闭锁、腭裂和双侧后鼻孔闭锁。母亲表型比较轻微仅存在下颌骨发育不全。

       在c图所示的家系中，先证者(箭头)和父亲携带TCOF1基因致病性变异。其中，先证者严重受累，临床表型包括颧骨发育不全和睑裂向下倾斜和双侧小耳畸形。在未行基因检测的时候，初步判断父亲表型正常，但基因检测结果显示父亲携带TCOF1基因致病性变异，再次确认临床表型发现仅存在轻微的双侧睑裂下垂。

       在d图所示的家系中，先证者(箭头)、父亲和祖父携带TCOF1基因致病性变异。其中，先证者严重受累。父亲仅表现出颧骨轻度发育不全，且该父亲确信自己不受影响的，但在先证者出生并确诊后才接受自己患病的事实。祖父表型比较轻微，仅有轻度听力损失和轻度双侧对称性睑裂下垂。

       TCS临床表型存在较高的异质性，可能因人/家庭而异。在最轻微的形式下，该综合征几乎难以察觉，当严重时，可能会发生危及生命的呼吸系统并发症。

四、TCS临床症状的治疗

       最好由多学科颅面修复技术团队对患者表型量身定制并实施。         

      颅面重建往往是必要的，腭裂修复（如若需要）可在1岁左右进行，大约5~7岁时进行颧骨和眼眶重建，6岁后进行双侧小耳畸形和/或狭窄耳道重建，正颌治疗的年龄因严重程度而异，通常在16岁之前进行；如有呼吸道问题的新生儿可能需要气管插管或气管切开术来促进通气；听力损失可通过佩戴骨导助听器/植入式骨导助听器和加强语言训练等进行听力重建。

  参考文献

1.Acta Otolaryngol. 2019 Jul;139(7):567-575.[PMID: 31107123]

2.Clin Gene. 2023 Feb;103(2):146-155.[PMID: 36203321]

3.Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013 Sep;77(9):1410-5.[PMID: 23838542]

4.Genes (Basel). 2020 Oct 22;11(11):1237.[PMID: 33105617]

5.BMC Med Genet. 2011 Sep 27:12:125.[PMID: 21951868]

6.Mol Genet Genomic Med. 2021 Feb;9(2):e1573.[PMID: 33332773]

7.J Clin Lab Anal. 2021 Jan;35(1):e23567.[PMID: 32909271]

8.Am J Hum Genet. 1997 Mar;60(3):515-24.[PMID: 9042910]

9.Clin Otolaryngol. 2020 Sep;45(5):695-702.[PMID: 32351010]

10.Orv Hetil. 2020 Dec 27;161(52):2201-2205.[PMID: 33361506]

11.Eur J Hum Genet. 2004 Nov;12(11):879-90.[PMID: 15340364]