鸟样面容就一定是鸟面综合征么？

前言

       去年曾写过一篇关于鸟面综合征（TCS）的病例报道，当看到患者照片（从正面和侧面拍）时，特别明显的小下颌和下颌后缩，心想该不会又是一例鸟面综合征患者吧，但患者还存在右腿髋关节发育不良和皮肤异常，想来可能是由两种不同疾病所致。虽然未猜中开头，但幸运地猜中了结局，还是挺有意思的，一起来看下吧！

受检者基本信息

· 性别：女

· 年龄：3岁

· 样本类型：外周血

· 临床诊断：特殊面容，小下颌；右腿髋关节发育不良？颈部及腿部散在性牛奶咖啡斑；身高：96cm；体重：15.5kg；家属述其智力及语言发育尚可（受检者照片涉及隐私，不便上传）

· 检测项目：OmniSeek^®核心家系全外显子组检测

检测结果

① LMNA:NM_170707.4:Exon1:c.1*5C>G:p.Leu59Val:可能致病性变异(PM2_Supporting+PP3_Moderate+PP2+PS4_Supporting+PS2_Moderate+PP4)

▶ 评级证据

a. PM2_Supporting：gnomAD数据库和本地数据库均未收录该变异。

b. PP3_Moderate：REVEL功能预测软件结果偏向于致病性变异，预测值为0.898，预测结果仅供参考。

c. PP2：LMNA基因的Z值为3.1（≥3.09），错义变异是导致LMNA基因相关疾病的常见机制。

d. PS4_Supporting+PS2_Moderate：仅少数文献报道在1例临床表型为非典型早衰综合征和心肌病的患者中检测到LMNA基因变异c.1*5C>G，且为新发变异（de　novo）^[1]。本例受检样本也检测到该变异，且为新发变异（de　novo）。

e. PP4：该受检者的临床症状符合HGPS的主要表型。

▶ 其他相关信息

a. 疾病数据库报道：该变异收录于HGMD数据库(CM1515643)，ClinVar数据库未收录该变异。

       LMNA基因位于染色体1q22。人类孟德尔遗传学（OMIM）数据库中记载，LMNA基因的致病性变异可导致常染色体显性遗传的Hutchinson－Gilford早衰症(Hutchinson－Gilford　progeria,HGPS)和常染色体隐性遗传的下颌骨末端发育不良伴A型脂肪代谢障碍(Mandibuloacral　dysplasia　with　type　A　lipodystrophy,MADA)等多种疾病。

       其中，MADA患者主要临床表型包括生长迟缓、颅面异常（如下颌骨发育不全、鸟样面容、脸颊丰满、眼睛突出、尖鼻、喙鼻、高弓形腭、无舌、牙齿过度拥挤/脱落发育不良）、锁骨发育不全、远端指骨和锁骨进行性骨质溶解、皮肤异常（如斑驳病、皮肤萎缩（尤其是手和脚）、软组织钙质沉着症）、脱发以及脂肪代谢障碍（脂肪组织明显肢端丢失，颈部和躯干脂肪组织正常或增加）。胰岛素抵抗和糖尿病可导致代谢并发症。该病通常在儿童期发病。(OMIM,https://omim.org/entry/248370)

       HGPS患者主要临床表型包括特征性面容（如颅面不对称、小颌畸形、下颌后缩、眉毛稀疏、睫毛稀疏、鼻梁狭窄、宽鼻尖、舌系带过短、尖颚、牙齿萌出延迟、牙髓发育不良、牙齿拥挤）、脂肪代谢障碍、脱发、指甲营养不良、皮肤异常（如硬皮病、皮肤斑点、皮肤色素沉着过度、皮肤色素减退）、心血管异常（如心绞痛、心肌梗死、早发动脉粥样硬化）和骨骼异常（如髋关节脱位/外翻、远端指骨的肢端骨溶解、锁骨短、梨形胸部）等，运动和智力发育正常。大多数患者临床诊断的中位年龄为19个月，心血管损害可能导致过早死亡。经典型HGPS患者通常携带致病性变异c.1**4C>T（约90%的HGPS），而非经典型HGPS患者诊断时年龄较晚。该病多由LMNA基因新发变异（de　novo）所致。(OMIM,https://omim.org/entry/176670,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1121/)

       MADA和HGPS临床表型存在重叠包括特征性面容（如下颌骨发育不全、小颌畸形、下颌后缩）、脂肪代谢障碍、皮肤异常、脱发、远端指骨的肢端骨溶解等，HGPS患者还可能存在髋关节脱位/外翻的临床表征。此外，HGPS多由LMNA基因新发变异（de　novo）所致。本例受检样本和文献报道在1例临床表型为非典型早衰综合征和心肌病的患者中检测到LMNA基因变异c.1*5C>G，均为新发变异（de　novo）^[1]。由此，将疾病锁定到常染色体显性遗传的HGPS。

②COL3A1:NM_000090.4:Exon39:c.2**9G>A:p.Gly897Ser:可能致病性变异

(PM2_Supporting+PP3_Strong+PP2+PS4_Supporting)

▶ 评级证据

a. PM2_Supporting：gnomAD数据库全外显子组数据集显示该变异在总体人群中的频率为6.847e－7，在东亚人群中的频率为0；gnomAD数据库全基因组数据集显示该变异在总体人群中的频率为6.581e－6，在东亚人群中的频率为0。本地数据库未收录该变异。

b. PP3_Strong：REVEL功能预测软件结果偏向于致病性变异，预测值为0.954，预测结果仅供参考。

c. PP2：COL3A1基因的Z值为4.61（≥3.09），错义变异是导致COL3A1基因相关疾病的常见机制。

d. PS4_Supporting：已有文献报道在至少2例EDSVASC患者中检测到COL3A1基因变异c.2**9G>A^[2－3]。

▶ 其他相关信息

a. 疾病数据库报道：HGMD数据库未收录该变异，ClinVar数据库报道该变异为致病性变异/可能致病性变异（2颗星）。

b. 变异来源：经父母样本验证，受检样本COL3A1基因变异c.2**9G>A遗传自父亲，父亲相关表型未知。

       COL3A1基因位于染色体2q32.2。人类孟德尔遗传学（OMIM）数据库中记载，COL3A1基因的致病性变异可导致常染色体显性遗传的血管型Ehlers－Danlos综合征(Ehlers－Danlos　syndrome, vascular　type,EDSVASC)和常染色体隐性遗传的多小脑回伴或不伴血管型Ehlers－Danlos综合征(Polymicrogyria　with　orvwithout　vascular－type　EDS,PMGEDSV)。

       其中，EDSVASC患者主要特征是以妊娠期动脉和肠破裂，以及子宫破裂为并发症，常见的临床表型包括特殊面容（小颌畸形、薄唇、圆锥形角膜、鼻子狭窄等）、牙齿过早脱落、容易瘀伤、皮肤薄并可见明显的静脉等，其他临床症状包括关节过度活动（主要表现在手指）和皮肤过度伸展（很少或不存在）等。部分患者还可能存在远端关节过度活动、先天性髋关节脱位、马蹄内翻足等临床表型。大多数患者是通过重大并发症确诊的，平均年龄约为30岁。(OMIM,https://www.omim.org/entry/130050)

       PMGEDSV患者的临床表型高度可变，主要临床表型包括多小回和其他可变脑结构异常，部分患者有发育迟缓、癫痫发作和面容异常（如闷闷不乐脸、下颌后缩、小颌畸形、平滑/短人中、眼睛深陷、眼球运动异常、夹紧状鼻、薄唇）等。此外，部分患者还可能存在缔组织缺陷（如小关节过度活动、皮肤薄而半透明、易瘀伤、静脉曲张、血管脆性、动脉瘤、主动脉夹层、血管夹层）。该病通常在儿童早期发病，患者可能会因血管夹层而过早死亡。(OMIM,https://www.omim.org/entry/618343)

       COL3A1基因相关的EDSVASC患者也存在“小颌畸形、先天性髋关节脱位”的临床表征，已有文献报道在至少2例EDSVASC患者中检测到COL3A1基因变异c.2**9G>A^[2－3]。该变异遗传自父亲，父亲相关临床表型未知。但EDSVASC临床不易诊断，大多数患者是通过重大并发症确诊的，平均年龄约为30岁。建议进一步评估父亲的临床表型。

③受检者及其父母测序结果示意图

图1.受检者及其父母LMNA基因变异c.1*5C>G 测序结果IGV示意图

图2.受检者及其父母LMNA基因变异c.1*5C>G Sanger验证结果示意图

图3.受检者及其父母COL3A1基因变异c.2**9G>A 测序结果IGV示意图

图4.受检者及其父母COL3A1基因变异c.2**9G>A Sanger验证结果示意图

思考与总结

一、同一基因可能对应临床表型存在重叠但遗传模式不同的多种疾病，需要综合患者表型、疾病致病机制和文献病例等因素，去明确基因变异到底与哪种疾病相关。

二、对于病情较为复杂的患者，可考虑由多种疾病叠加导致的结果。在找到一个与受检者临床表型相关的（可能）致病性变异的情况下，不要漏掉其他与受检者临床表型相关的符合遗传模式的（可能）致病性变异。

三、FDA于2020年11月20日批准Eiger生物制药公司（Eiger BioPharmaceuticals, Inc.）的新药Zokinvy（lonafarnib，洛那法尼，CAS登记号为193275⁃84⁃2）胶囊用于治疗HGPS和其他某些特定早老样核纤层蛋白病（Progeroid Laminopathies）。Zokinvy主要用于减少HGPS患者的死亡风险，也可用于1岁及以上的儿童患者治疗某些早老样核纤层蛋白病。用药患者须进行定期血液常规检查和眼部检查。但受检者兼并2种疾病，在治疗方面需要遵循临床医嘱进行决策。

参考文献

1.Can J Cardiol. 2016 Sep;32(9):1166.e29-31. [PMID:27265359]

2.Am J Med Genet A. 2022 Sep;188(9):2777-2782. [PMID:35543214]

3.Clin Genet. 2022 Sep;102(3):191-200. [PMID:35699227]