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HMGA2–PLAG1–IGF2通路破坏导致胎儿生长受限
病例：
l 送检原因：FGR，胎儿生长发育迟缓
l 样本类型：羊水
l 孕周：31周
l 检测项目：增强全外显子组测序（含线粒体）
l 检测结果：受检样本检出12q14.3区域约96.49kb的杂合缺失（拷贝数=1），该变异遗传自父亲，父亲身材矮小。该缺失区域包含HMGA2基因4号外显子-5号外显子。
图2.受检者及其父母12q14.3区域qPCR验证结果示意图
我们发现上述病例中的PLAG1基因与HMGA2基因与Silver-Russell综合症导致的胎儿生长受限密切相关。
那就让我们先来了解一下Silver-Russell综合症吧！
多种因素(环境、遗传、心血管等)可导致胎儿宫内发育迟缓(Intrauterine growth retardation , IUGR)。其中，Silver–Russell综合征(Silver-Russell syndrome , SRS)是一类具有临床和遗传异质性并与印记基因相关的疾病，以宫内发育迟缓、出生后生长迟缓（身高<2SDS）、出生时相对大头畸形、幼儿期喂养困难、典型面部特征（三角形脸和宽额头）、身体不对称为主要特征。
图3.SRS患者具有典型面部特征（三角形脸和宽额头）以及生长迟缓
导致SRS的分子原因主要有三点：
① 11p15印迹区在控制胎儿生长中具有关键作用，11p15.5 IGF2/H19结构域的低甲基化是导致SRS的重要原因(约占50%-60%的SRS患者)。此外该区域中，11p15.5的母源性重复、CDKN1C基因的功能获得变异以及父源性IGF2基因变异也与SRS有关。
② 7号染色体母源性单亲二体导致约10%的SRS患者，7号染色体短臂重复、7号染色体长臂以及11号染色体母源性单亲二体导致SRS较为罕见。
③ 30–40%临床诊断为SRS的患者的分子原因不明，涉及除上述以外的基因和分子机制。
表1.导致SRS的分子原因(Adapted from Soellner et al)
根据相关文献报道，PLAG1基因与HMGA2基因位于HMGA2–PLAG1–IGF2通路。
下面我们结合文献，一起来了解该通路与Silver-Russell综合症的关系。
基因科普
【IGF2基因】
IGF2基因位于11p15.5，在胎儿生长过程中发挥重要作用，IGF2基因是一种父系表达的印记基因，IGF2过表达会导致胎儿过度生长(Beckwith–Wiedemann综合征)，而IGF2表达下降会导致胎儿生长受限(SRS)。
【HMGA2基因】
HMGA2基因位于12q14，HMGA2作为致癌基因的转录因子，在一些肿瘤细胞和实验模型中作为PLAG1基因表达的上游调控因子；此外，HMGA2基因缺陷小鼠具有侏儒症和宫内发育迟缓的特征。
【PLAG1基因】
PLAG1基因位于8q12，最初认为该基因与癌症相关(PLAG1基因能够与IGF2基因P3启动子结合，促进IGF2基因在肿瘤细胞中表达)；功能研究发现PLAG1基因与生长发育相关，PLAG1基因敲除的小鼠具有宫内和出生后生长迟缓的特征。
HMGA2基因是PLAG1基因的上游调节因子，PLAG1基因是IGF2基因上游调节因子，PLAG1基因能够激活IGF2基因P3启动子(IGF2-P3作为主要转录本，在胎儿组织中高度活跃)，使得IGF2基因正常表达。如下图所示，HMGA2-PLAG1-IGF2通路中的任何基因被破坏都会导致IGF2基因表达减少，从而导致SRS。
图4.HMGA2–PLAG1–IGF2通路在正常个体和SRS患者中的示意图
绿色箭头表示正常表达;
红色箭头的表示IGF2基因表达下降;
红星表示HMGA2基因、PLAG1基因和IGF2基因功能受损。
该文献中报道了多例诊断为SRS的患者，分别检出了PLAG1基因的移码变异c.439del，HMGA2基因的无义变异c.193C>T以及IGF2基因的无义变异c.78C>G。
图5.文献报道的SRS患者的家系图：一例遗传自有表型的母亲，两例为新发变异（de novo）
总结
SRS以宫内发育迟缓、出生后障碍为主要特征，约30–40%临床诊断为SRS的患者的分子原因尚未明确。IGF2印记基因在胎儿宫内生长发育过程中具有重要作用，HMGA2–PLAG1–IGF2通路被破坏会导致IGF2基因表达减少，从而导致SRS，该通路的发现为SRS的分子诊断提供了新的支持。
参考文献
1. Genet Med. 2018 Feb;20(2):250-258.[PMID: 28796236]